信得过天下凭证支抓药物研发与审评的指引原则（试行）

（一）配景与主张

当场对照考试（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被合计是评价药物安全性和灵验性的金法式，并为药物临床研究精深采纳。RCT严格抑遏考试入组、排斥法式和其它条目，并进行当场化分组，因此简略最大适度地减少其它成分对疗效忖度的影响，使得研究论断较为详情，所酿成的凭证可靠性较高。但RCT有其局限性：

一、是RCT的研究论断外推于临床内容应用时靠近挑战，如严苛的入排法式使得考试东说念主群不可充分代表贪图东说念主群，所采纳的法式热闹与临床实践乌有足一致，有限的样本量和较短的随访时候导致对荒漠不良事件探伤不及等；

二、是对于某些疾病界限，传统RCT难以实行，如某些拒绝灵验休养措施的荒漠病和危及人命的重要疾病；

三、是传统RCT或需娴雅的时候老本。

因此，在药物研发和监管界限如何期骗信得过天下凭证（Real World Evidence，RWE）评价药物的灵验性和安全性，已成为全球干系监管机构、制药工业界和学术界共齐心情且具有挑战性的问题。

一、是需要从见识上厘清信得过天下凭证的界说、界限和内涵。

二、是信得过天下数据（Real World Data，RWD）是否适用于恢复临床所心情的科常识题，所生成的信得过天下凭证能否或如何起到充分的撑抓作用，触及诸多亟待商榷和处理的问题，包括数据来源、数据法式、数据质料、数据分享、数据的基础成立等，也对指南的制定提倡了清贫需求。

三、是期骗信得过天下数据的方法学有待范例。信得过天下凭证源于对信得过天下数据的正确和充分分析，所采纳的分析方法主如果因果推断方法，触及较复杂的模子、假定以至东说念主工智能和机器学习方法的应用等，对干系东说念主员提倡了更高的要求。

四、是信得过天下凭证的适用范围有待明确。信得过天下凭证与传统RCT提供的凭证均不错是药物监管决策凭证的构成部分，支抓监管决策酿成空洞、完满而严谨的凭证链，从而晋升药物研发和监管的科学性和效力。因此，需要根据药物研发和监管的执行情况明确信得过天下凭证的适用范围，并简略随执行情况变化进行退换。

鉴于上述情况，本指南旨在厘清药物研发和监管决策中信得过天下凭证的干系界说，指引信得过天下数据麇集以及适用性评估，明确信得过天下凭证在药物监管决策中的地位和适用范围，探究信得过天下凭证的评价原则，为工业界和监管部门期骗信得过天下凭证支抓药物监管决策提供参考意见。本指引原则仅代表刻下的不雅点和意志，跟着研究和意志的深切将约束矫正和完善。

（二）国表里监管机构在律例或指南制定方面的发达

2009年好意思国复苏与再投资法案对实效相比研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了雄伟激动作用。基于CER的信得过天下环境的配景，信得过天下研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更泛泛的应用。

好意思国于2016年12月通过《21世纪调治法案》，饱读吹好意思国食物药品监督料理局（The Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用信得过天下凭证支抓药物和其它医疗产物的监管决策，加速医药产物开发。在该法案的激动下，2017-2019年FDA先后发布了《使用信得过天下凭证支抓医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《信得过天下凭证贪图的框架》和《使用信得过天下数据和信得过天下凭证向FDA递交药物和生物成品贵寓》。

欧盟药品料理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年参与的GetReal Initiative神色，努力于开发出麇集与空洞RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。EMA于2014年启动了适合性许可试点神色，探索期骗信得过天下数据包括不雅察性研究数据等用于监管决策的可行性。2017年药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）与EMA量度成立大数据责任组，旨在使用大数据转换监管决策并晋升凭证法式，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、病院记载和健康保障等数据。

日本药品和医疗器械料理局（PMDA）在国外东说念主用药品注册期间要求互助会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）层面提倡更高效期骗信得过天下数据开展上市后药物流行病学研究的期间要求新议题。

事实上，全球使用信得过天下数据对医疗产物进行安全性评价也曾齐集了丰富的实践陶冶，举例2008年好意思国FDA启动了哨点贪图，期骗现存的电子医疗健康数据终了对上市后医疗产物安全性的主动监测。

我国系统性开展使用信得过天下凭证支抓药物监管决策的责任尚处于起步阶段。国度药品监管部门在审评审批实践中启动应用信得过天下凭证，干系示例参见附2。

信得过天下研究是指针对预设的临床问题，在信得过天下环境下麇集与研究对象健康干系的数据（信得过天下数据）或基于这些数据繁衍的汇总和据，通过分析，赢得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床凭证（信得过天下凭证）的研究过程（如图1所示）。

图1支抓药物监管决策的信得过天下研究旅途（实线所示）

信得过天下研究所产生的信得过天下凭证既可用于支抓药物研发与监管决策，也可用于其它科学主张（如不以注册为主张的临床决策等）。本指南主要用于支抓药物监管决策、以临床东说念主群为研究对象的信得过天下研究，个别情形下也会触及更泛泛的当然东说念主群，如疫苗等健康东说念主群的驻扎用药。

信得过天下研究的类型粗略分为非热闹性（不雅察性）研究和热闹性研究。前者包括不施予任何关预措施的归来性和前瞻性不雅察性研究，患者的诊疗、疾病的料理、信息的麇集等实足依赖于日常医疗实践；后者与前者最大的不同是主动施予某些热闹措施，真实用临床考试（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于信得过天下研究的千般性、设想的复杂性、分析方法的高要乞降对完了解释的不祥情味，对药物的安全性和灵验性的评价以及监管决策提倡了更高的要求。

（一）信得过天下数据

1.界说

信得过天下数据是指来源于日常所麇集的各式与患者健康景色和/或诊疗及保健干系的数据。并非所有的信得过天下数据经分析后齐能成为信得过天下凭证，唯独得志适用性的信得过天下数据才有可能产生信得过天下凭证。

2.信得过天下数据的来源

信得过天下数据的常见来源包括但不限于：

（1）卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）：相同于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记载，如患者的东说念主口学特征、临床特征、会诊、休养、实验室查验、安全性和临床结局等。

（2）医保系统：包含患者基本信息、医疗就业期骗、会诊、处方、结算、医疗付费和贪图保健等结构化字段的数据。

（3）疾病登记系统：特定疾病（频繁是慢性病）患者的数据库，频繁来源于病院的疾病东说念主群队伍登记。

（4）国度药品不良反应监测哨点定约（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：期骗医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。

（5）当然东说念主群队伍和专病队伍数据库：国内也曾建立或正在建立的当然东说念主群队伍和专病队伍数据库。

（6）组学干所有据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行动和可能的环境互相作用的组学干系信息，如药物基因组学、代谢组学和卵白质组学的数据库。

（7）牺牲登记数据库：由病院、疾病驻扎抑遏中心和户籍部门量度说明的牺牲登记所酿成的数据库。

（8）患者回报结局数据：由患者自行填报的自我评估或测量的数据。

（9）来自移动开导端的数据：应用医用移动开导，如可衣服开导，检测受试者赢得的干所有据。

（10）其他罕见数据源：部分地区医疗机构根据干系计策、律例，因临床急需入口极少境外已上市药品等用于特定医疗主张而生成的干所有据；为罕见主张创建的数据库，如法定回报传染病数据库、国度免疫考虑数据库等。

3.数据法式

长入的数据法式使递交的贵寓具有可展望性和一致性，并能与其它数据库之间分享信息。递交的数据应当在数据法式的考虑、数据的采集和编码及储存、分析数据的口头、数据的核查和可溯源性、电子递交的口头等方面有长入的法式。

（二）数据的适用性

信得过天下数据的适用性主要通过数据干系性和可靠性进行评估。

1.干系性

评估信得过天下数据是否与所心情的临床问题密切干系，其重要成分包括但不限于：

（1）是否包含与临床结局干系的重要变量和信息，如药物流露、患者东说念主口学和临床特征、协变量、随访时候、结局变量等；

（2）临床结局界说是否准确，相应的临床风趣是否明确；

（3）信得过天下数据中的患者对于研究的贪图东说念主群是否具有代表性；

（4）是否有饱和的样本量以及随访时候以证明疗效并获取充分的潜在安全性事件。

2.可靠性

信得过天下数据的可靠性主要从数据的完满性、准确性、透明性和质料保证方面进行评价。

（1）完满性：信得过天下数据无法幸免数据缺失问题，包括变量的缺结怨变量值的缺失。当数据缺失比例跳跃一定适度时，尤其触及研究的要害变量时，举例影响研究结局的诸多重要预后协变量缺失或变量值缺失，会加大研究论断的不祥情味，此时，需要正式探究该数据能否支抓产生信得过天下凭证。

（2）准确性：数据的准确性极为重要，频繁需要参照较巨擘的数据来源进行识别或考据。数据元素和滚动数据的算法均应保证其正确。数据的准确性还反馈在数据的一致性和合感性上，一致性包括数据库里面的干所有据法式、口头和策划方法等必须一致；合感性包括变量数值的惟一性、合理的区间和差别、干系变量的预期允从关系以实时变型变量是否按预期改造等。

（3）透明性：数据的来源、麇集与治理的全过程应透明、明晰，并具有可溯源性，尤其是要害的流露、协变量以及结局变量等应能记忆到源数据。数据的透明性还包括数据的可及性、数据库之间的信息分享和对患者隐秘的保护方法的透明。

（4）质料保证：信得过天下数据的可靠性需探究数据质料，质料保证的措施包括但不限于：数据麇集是否有明确经由和及格东说念主员；是否使用了共同界说框架，即数据字典；是否恪守采集要害数据点的共同期间框架；是否建立与麇集信得过天下数据干系的研究贪图、契约和分析贪图的时候安排；用于数据元素采集的期间方法是否充分，包括各式来源数据的集成、药物使用和实验室查验数据的记载、随访记载、与保障数据的相接以及数据安全等。

（三）信得过天下凭证

信得过天下凭证是指通过对适用的信得过天下数据进行得当和充分的分析所赢得的对于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床凭证，包括通过对归来性或前瞻性不雅察性研究或者实用临床考试等热闹性研究赢得的凭证。

信得过天下凭证应用于支抓药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个秩序。举例，为新产物批准上市提供灵验性或安全性的凭证；为已获批产物修改说明书提供凭证，包括增多或修改适合症，改造剂量、给药决议或给药途径，增多新适用东说念主群，增多实效相比信息，增多安全性信息等；看成上市后要求的一部分支抓监管决策的凭证等。

底下是信得过天下凭证支抓药物监管决策的某些应用范围，但并不排斥其它合理的应用。

（一）为新药注册上市提供灵验性和安全性的凭证

根据不同疾病的特征、休养技能的可及性、贪图东说念主群、休养完了和其它与临床研究干系的成分等，不错通过信得过天下研究赢得药物的完了和安全性信息，为新药注册上市提供支抓性凭证。

常见的为新药注册上市提供灵验性和安全性凭证的信得过天下研究有：使用信得过天下数据赢得的结局或安全性数据的当场临床考试，包括PCT设想等；以及针对某些拒绝灵验休养措施的荒漠病和危及人命的重要疾病，而采纳基于信得过天下凭证看成外部对照的单臂临床考试。

（二）为已上市药物的说明书变更提供凭证

对于也曾上市的药物，新增适合症频繁情况下需要RCT支抓。但当RCT不可行或非最优的研究设想时，采纳PCT或不雅察性研究等生成的信得过天下凭证支抓新增适合症可能更具可行性和合感性。

在儿童用药等界限，期骗信得过天下凭证支抓适合症东说念主群的扩大亦然药物监管决策可能适用的情形之一。

总的来说，信得过天下凭证支抓已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：

1.增多或者修改适合症；

2.改造剂量、给药决议或者用药途径；

3.增多新的适用东说念主群；

4.添加实效相比研究的完了；

5.增多安全性信息；

6.说明书的其它修改。

（三）为药物上市后要求或再评价提供凭证

基于RCT凭证获批的药物，频繁由于病例数较少、研究时候较短、考试对象入组条目严格、热闹法式化等原因，存在安全性信息有限、疗效论断外推不祥情、用药决议巧合最优、经济学效益拒绝等不及，需要期骗信得过天下数据对药物在信得过医疗实践中的完了、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不破除据信得过天下凭证作念出决策退换。

（四）名老中医陶冶方、中药医疗机构制剂的东说念主用陶冶总结与临床研发

对于名老中医陶冶方、中药医疗机构制剂等已有东说念主用陶冶药物的临床研发，在处方固定、分娩工艺门道基本成型的基础上，可尝试将信得过天下研究与当场临床考试相伙同，探索临床研发的新旅途。

应用信得过天下凭证支抓已有东说念主用陶冶中药的临床研发策略不错有多种，应根据产物的特质、临床应用情况以及数据适用性等方面的探究，采纳不同的研发策略。举例不错探索将不雅察性研究（包括归来性和前瞻性）代替通例临床研发中I期和/或II期临床考试，用于初步探索临床疗效和安全性；在不雅察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有东说念主用陶冶中药的灵验性，为产物的注册上市提供支抓凭证。如果经过评价，存在适用的高质料信得过天下数据，且通过设想致密的不雅察性研究酿成的信得过天下凭证科学充分，也可与药品监管部门疏导，肯求径直看成支抓产物上市的依据。

针对不雅察性研究与RCT或PCT研究相伙同的研发策略，其终了也不错有多种旅途，图2和图3是可能旅途中的两种，但不限于此。图2是不雅察性研究与RCT研究相伙同的旅途，第一阶段先开展归来性不雅察性研究，此阶段应尽可能地麇集既往与使用该药品干系的信得过天下数据，包括所有可能的协变量；制定数据计帐轨则；采纳可能的对照；对数据质料进行评估；采纳得当的统计方法进行全面注目的分析。如果通过归来性不雅察性研究得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，不错插操纵一研究阶段，不然研究阻隔。第二阶段开展前瞻性不雅察性研究。由于有了第一阶段的研究基础，该阶段不错将前瞻性不雅察性研究设想得愈加玉成，包括数据的采集过甚系统、数据的质料抑遏、数据计帐的轨则、明确界说对照等。在前瞻性不雅察性研究发达到某一时期，如果数据分析完了与归来性不雅察性研究完了一致，且不时暴露出该药品在临床应用中对患者具有赫然获益，可当令平行开展第三阶段的RCT研究。RCT研究不错先进行探索性RCT研究，但如果前期的不雅察性研究凭证较充分，也不错径直进行确证性RCT研究。从时候上看，RCT研究的周期可被前瞻性不雅察性研究所掩盖，后者不错在RCT研究启动前收尾，也可与RCT研究同期收尾，以至在RCT研究收尾后不时延展一段时候，以齐集更充分的信得过天下凭证，或用于其他主张，如增多适合症或扩大适用东说念主群范围等。

图2 已有东说念主用陶冶中药临床研发的旅途之一

不雅察性研究与PCT研究相伙同的旅途如图3所示，第一阶段先开展归来性不雅察性研究，如果得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，不错插操纵一研究阶段，不然研究阻隔。第二阶段开展PCT研究，它所提供的凭证不错用于支抓其临床灵验性和安全性的评价。

图3 已有东说念主用陶冶中药临床研发的旅途之二

已有东说念主用陶冶中药的临床研发应根据产物的特质、基础研究的信息（如毒理考试）、临床应用情况、既往临床实践的灵验数据齐集等采纳得当的策略，并不局限于上述两种可能的策略。

（五）信得过天下凭证用于监管决策的其它应用

1.指引临床研究设想

期骗信得过天下凭证指引临床研究设想有着执行的用途。举例，前述两种中药临床研发的旅途，齐采纳了归来性不雅察性研究所产生的信得过天下凭证，包括疾病的当然史、疾病在贪图东说念主群的流行率、法式化休养的疗效和完了以及与疗效和完了干系的要害协变量在贪图东说念主群中的差别和变化等，为下一阶段的研究设想提供了依据。更为精深的应用是信得过天下凭证可为入选和排斥法式、样本量忖度的参数、非劣效界值的详情等提供灵验的参考依据，有助于审评中对设想合感性的判断。

2.精确定位贪图东说念主群

精确医疗旨在更好地展望药物对特定东说念主群（亚组）的休养获益和风险，基于信得过天下数据的信得过天下凭证为精确医疗提供了可能。举例，传统临床考试因样本量有限，频频在研究贪图中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的休养搪塞者或具有严重反作用的高风险东说念主群的重要信息不可充分体现，从而导致贪图东说念主群失准。由于信得过天下数据频频是不同类型的大数据，通过详备的分析，不错充分查考不同亚组的休养获益和风险，进而得到信得过天下凭证以支抓更精确的贪图东说念主群定位。

对于靶向休养药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为要害。期骗东说念主群队伍中的组学数据、众人基因库信息以及干系的临床贵寓等信得过天下数据，通过多种机器学习类的贪图靶向分析期间得到信得过天下凭证，不错支抓靶向休养药物的精确东说念主群定位。

（一）实用临床考试

实用临床考试又称实操临床考试和实效临床考试，是指尽可能接近信得过天下临床实践的临床考试，是介于RCT和不雅察性研究之间的一种研究类型。与RCT不同的是：PCT的热闹既不错是法式化的，也不错詈骂法式化的；既不错采纳当场分组容貌，也不错当然采纳入组；受试病例的入选法式较夙昔，对贪图东说念主群更具代表性；对热闹结局的评价不局限于临床灵验性和安全性；PCT一般使用临床绝顶，而幸免使用传统RCT中可能使用的替代绝顶；不错同期探究多个对照组，以反馈临床实践中不同的法式化休养；一般不设安危剂对照；在大大量情况下不采纳盲法，但对于如何忖度和纠正由此产生的测量偏倚，需予以饱和的青睐；数据的麇集频繁依赖于患者日常诊疗记载。与不雅察性研究不同的是，PCT是热闹性研究，尽管其热闹的设想具有相配的纯真性。

举例，一项以患者为中心的、评价不同剂量阿司匹林的获益和遥远灵验性的研究采纳了当场化的PCT设想，研究纳入患有动脉粥样硬化性心血管疾病且具有高风险缺血事件的患者，当场分拨到两个不同剂量的阿司匹林休养组（外加日常医疗保健），主要绝顶为来自电子健康档案和保障索赔数据库的全因牺牲、非致死性心梗导致的入院以及由中风引起的入院的复合绝顶。

设想PCT时还应试虑以下成分：①麇集到的数据是否适用于支抓产生信得过天下凭证；②休养界限和热闹措施等是否得当各式体式的通例临床实践；③是否具有饱和的不错用于评价的病例数（至极是临床结局荒漠的情况）；④参与PCT的各考试中心以至不同的数据库之间对绝顶的评价和回报方法是否一致；⑤是否采纳当场化方法抑遏偏倚；⑥当盲法不可行时，应试虑非盲对结局变量（至极是患者回报的结局）可能产生的影响，可使用不受休养分组影响的绝顶（如中风、肿瘤大小等），以减少非盲带来的可能偏倚。

由于PCT需要探究所有可能的潜在成分的影响，包括各式偏倚和夹杂成分的影响，故其研究设想和统计分析较为复杂，所需的样本量频繁远超RCT设想。PCT如果采纳当场化方法将减小夹杂成分的影响从而提供慎重的因果推断。由于是在更接近信得过临床实践环境下开展的研究，PCT所赢得的凭证在大量情况下被视为是较好的信得过天下凭证。

（二）使用信得过天下凭证看成外部对照的单臂考试

单臂临床考试亦然考据研究药物灵验性和安全性的一种方法。举例，针对某些荒漠病的临床考试，由于病例爱戴导致招募困难；针对某些拒绝灵验休养措施的危及人命的重要疾病，当场对照考试频频存在伦理问题。因此，以上两种情况不错探究以当然疾病队伍酿成的信得过天下数据看成外部对照的基础。

外部对照主要用于单臂考试，不错是历史对照也不错是平行对照。历史外部对照以起头赢得的信得过天下数据看成对照，需探究不同历史时期对疾病的界说、会诊、分类、当然史和可用的休养技能等对可比性的影响；平行外部对照则是将与单臂考试同期开展的疾病登记数据看成对照。采纳外部对照需探究贪图东说念主群的可比性对信得过天下凭证的影响；对于继承其它热闹措施的病东说念主的数据，应试虑是否有饱和的协变量以支抓正确和充分的统计分析。

使用外部对照具有局限性，主要包括医疗环境不同、医疗期间随时候变化、会诊法式不同、结局的测量和分类不同、患者的基线水平不同、热闹千般化、数据质料难以保证等。这些局限使得研究对象的可比性、研究完了的精确性、研究论断的可靠性和外推性等均靠近挑战。

为克服或减少这些局限，一是要确保所采集的数据得当信得过天下数据的适用性要求。二是采纳平行外部对照设想要优于历史对照，平行外部对照可采纳疾病登记模式，保障数据记载尽可能完满、准确。三是采纳得当的统计分析方法，如合理期骗倾向评分（Propensity Scores，PS）方法，诬捏匹配对照方法等。四是要充分使用敏锐性分析和偏倚的定量分析来评价已知或已测的夹杂成分和未知或不可测量的夹杂成分以及模子假定对分析完了的影响。

（三）不雅察性研究

不雅察性研究所采集的数据接近信得过天下，其最主要的局限在于存在各式偏倚、数据质料难以保证、已知或已测和未知或不可测量的夹杂成分较难识别等，使得研究论断具有很大的不祥情味。

不雅察性研究所麇集的数据是否适合产生信得过天下凭证，以支抓监管决策，心情重点至少应包括：①数据特征：举例，数据来源过甚质料、研究的东说念主群、流露和干系绝顶的数据采集、记载的一致性、数据治理过程、缺失数据的描摹等；②研究设想和分析：举例，有无合适的阳性对照，是否探究了潜在未测或不可测夹杂成分以及可能的测量完了的变异，分析方法是否严谨、透明且得当监管要求等；③完了的慎重性：为保证完了的慎重性，预先详情了何种敏锐性分析、偏倚定量分析和统计会诊方法。

不雅察性研究的主要分析方法是因果推断（见附3）。

评价信得过天下凭证快活从两个主要原则：信得过天下凭证是否不错支抓需要恢复的临床问题；已有的信得过天下数据是否不错通过科学的研究设想、严谨的组织实行及合理的统计分析得到所需的信得过天下凭证。

（一）信得过天下凭证和其所支抓的临床问题

在决定使用包括信得过天下凭证在内的任何凭证之前，领先应明确需要恢复的临床问题。举例，药品上市后和其它药品量度使用的安全性探究；已获批产物的新增适合症研究；为某荒漠病的单臂临床考试建立慎重可靠的历史或者外部对照等。其次需要探究使用信得过天下凭证是否简略恢复面对的临床问题，应从科学方面的灵验性（举例，科学上的可解释性、假定的合感性、I类粗放抑遏等）、监管要求（是否与其他监管要求突破、有无罕见疾病界限的监管要求等）、伦理方面的问题（如果不使用信得过天下凭证是否会带来伦理问题）和可操作性（举例，是否有寂寞统计师以及确保统计师对结局变量的盲态，以幸免匹配时可能带来的偏倚；是否有其他操作上的挑战等）四个方面评价。以上问题空洞探究，是量度信得过天下凭证应用的重要准则。

（二）如何从信得过天下数据到信得过天下凭证

一般至少应试虑以下几点：①研究环境和数据采集接近信得过天下，如更有代表性的贪图东说念主群，得当临床实践的热闹千般化，热闹的当然采纳等；②合适的对照；③更全面的完了评价；④灵验的偏倚抑遏，如当场化的使用，测量和评价方法的长入等；⑤得当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏锐性分析等；⑥凭证的透明度和再现性；⑦合理的完了解释；⑧各干系方达成共鸣。

需要至极着重的是，所有与产生信得过天下凭证干系的研究设想、假定以及具体界说，均应预先在研究决议中明确申诉。过后补充的数据援用、界说、分析以及解释，频繁不可用于监管决策。

以药品注册为主张使用信得过天下凭证，需要与药品审评部门进行充分的疏导交流，以确保两边对使用信得过天下凭证以及开展信得过天下研究等方面达成共鸣。

肯求东说念主贪图使用信得过天下凭证支抓药品注册事项时，在研究实行前，应当按照药品审评部门的疏导交流途径主动提倡疏导交流肯求，就研究贪图、信得过天下凭证使用的可行性、研究设想、数据麇集和分析方法等方面进行书面或会议的疏导与考虑。

肯求东说念主完成信得过天下研究后，贪图递交申报贵寓前，也应当肯求与审评部门进行疏导交流，就研究的实行情况、研究完了与论断、申报贵寓要求等内容进行疏导说明。